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研究发现侵袭性前列腺癌的“致命弱点”
时间:2020-09-11 20:31点击量:


研究人员发现了一种有希望的新方法,可以对抗致命的,具有治疗抵抗力的前列腺癌。对数百种人类前列腺肿瘤的分析表明,最具侵略性的癌症取决于内置的细胞应激反应,以制止其自身的热线生理机能。在小鼠和人类细胞上进行的实验表明,用一种实验药物阻止这种压力反应-先前已证明在啮齿动物脑损伤后能增强认知能力并恢复记忆-会导致具有治疗能力的癌细胞自毁,而正常细胞则不受影响。

资深作者博士说:“我们已经了解到癌细胞已被蛋白质合成'吸引',以促进其对高速生长的需求,但这种依赖性也是一个责任:蛋白质合成过多会产生毒性。”“我们发现了使癌细胞得以控制其成瘾性的分子限制,并表明,如果我们消除这些限制,它们将在自身对蛋白质的贪婪的压力下迅速燃烧。”

前列腺癌外科医师医师是F泌尿外科的主席,他说:“这是一项美丽的科学著作,可以为患有晚期前列腺癌的男性带来迫切需要的新颖治疗策略。”

前列腺癌是男性死于癌症的第二大主要原因:根据癌症协会的数据,十分之一的男性将被诊断为一生,四十分之一将死于该疾病。 。复发或对手术或放射疗法无反应的肿瘤通常使用针对癌症对睾丸激素依赖性的激素疗法进行治疗。不幸的是,大多数癌症最终发展出对激素疗法的抵抗力,并且变得更具侵略性,导致了所谓的“抗cast割性”疾病,该疾病几乎总是致命的。

根据他及其同事先前进行的研究,作为“增长至上”策略的一部分,许多癌症都包含基因突变,这些基因突变驱使它们以很高的速度产生蛋白质,从而冒着触发细胞内置的自毁机制的风险。但是侵袭性强,对治疗有抵抗力的前列腺癌通常包含多个这样的突变,这导致癌症中心的研究人员想知道,这种癌症如何在如此大量蛋白质产生的压力下得以维持。

最致命的癌症油门过量蛋白质合成

为了探究这个问题,他的团队对小鼠进行了基因工程改造,以开发出前列腺癌,其中包含在将近50%的去势抵抗性前列腺癌患者中发现的一对突变:一种会导致驱动癌症的MYC基因过表达,而另一种则会导致这种突变。肿瘤抑制基因PTEN。他们惊讶地发现,与仅具有单个突变的较轻度癌症相比,与这些突变相关的高度侵袭性癌症实际上具有较低的蛋白质合成速率。

实验室的博士后研究员,论文的两位主要作者之一博士说:“我花了六个月的时间试图弄清这是否真的发生了,因为这根本不是我们所期望的。” 但是她在小鼠和人类癌细胞系以及前列腺的3维“有机体”模型中进行的实验中一次又一次地看到了相同的效果,可以在实验室进行研究和操作。

实验最终揭示,MYC和PTEN突变的组合触发了细胞质量控制系统的一部分,即未折叠蛋白应答(UPR),该蛋白通过降低整个细胞的蛋白质合成水平来对细胞应激做出反应。具体而言,这些突变通过将其转变为另一种形式P-eIF2a,从而降低了细胞蛋白质的产量,从而改变了称为eIF2a(真核翻译起始因子2a)蛋白质合成关键调节剂的蛋白质的活性。

为了评估患者肿瘤中P-eIF2a的水平是否可用于预测侵袭性,抗药性疾病的发展,研究了从前列腺癌患者中以手术方式提取的422种肿瘤。他们使用一种称为组织微阵列的技术来测量这些肿瘤中PTEN,Myc和P-eIF2a蛋白的水平,然后使用10年的临床随访数据询问这些生物标记物如何预测患者的预后。

他们发现,P-eIF2a水平是PTEN突变肿瘤患者预后较差的有力预测指标:只有4%的P-eIF2a低的肿瘤在术后会继续扩散,而19%的P-eIF2a高的患者会继续扩散继续发展转移,许多人最终死亡。实际上,前列腺肿瘤中PTEN突变和高P-eIF2a的存在优于目前用于评估手术后癌症进展风险的标准测试(CAPRA-S)。

ISRIB选择性杀死侵袭性前列腺癌

接下来,研究人员研究了阻断P-eIF2a对蛋白质合成的抑制是否可以有效杀死侵袭性前列腺癌,他说。他是新论文的共同主要作者:“一旦我们意识到这些癌症正在激活UPR的一部分,依靠自己的蛋白质合成刹车,我们开始问如果拆下刹车,癌症会发生什么。”

贵阳男科医院指出研究人员与生物化学家博士合作,他的实验室最近发现了一种称为ISRIB的分子,该分子可以逆转P-eIF2a活性的作用。(ISRIB可以在啮齿动物遭受严重脑损伤后增强认知能力并恢复记忆-可能是通过恢复受伤的脑细胞中学习所需的蛋白质来实现的。)

患有前列腺肿瘤的小鼠和人类癌细胞系中测试了ISRIB,发现该药物使携带PTEN / MYC突变组合的侵袭性癌细胞完全发挥蛋白质合成作用,从而使其自我破坏。有趣的是,她发现这种药物对正常组织甚至缺乏MYC突变的侵略性较小的癌症几乎没有影响。在小鼠中,PTEN / MYC前列腺肿瘤在ISRIB治疗后3周内开始缩小,并且在治疗6周后并未长大,而仅PTEN的肿瘤却扩大了40%。

为了进一步研究ISRIB对抗侵略性人类前列腺癌的潜在用途,将人类前列腺癌的样本植入小鼠体内,这是一种称为“患者来源的异种移植物”(PDX)的研究技术,该技术在前列腺癌的研究中一直未能成功。

在一项实验中,研究人员将来自同一前列腺癌患者的两种肿瘤的细胞移植到不同的小鼠组中:一组细胞来自患者的原发性前列腺肿瘤,另一组细胞来自患者淋巴结附近的转移性集落。他们发现,植入转移样品细胞的小鼠(表现出高MYC,低PTEN和高P-eIF2a水平的预期的“攻击性”蛋白质组学特征)用ISRIB治疗时,肿瘤明显萎缩并延长了生存期,而植入了侵略性较低的原发性前列腺肿瘤细胞的小鼠仅经历了肿瘤生长的暂时减慢。

作者使用转移性前列腺癌的第三个PDX模型来评估阻断UPR是否可以有效治疗晚期去势抵抗性疾病:他们表明,通常在10天内扩散并杀死小鼠的移植肿瘤得到了明显减少,动物的生命得以减少在ISRIB治疗下显着延长。

他说:“这些实验共同表明,用ISRIB阻断P-eIF2?信号传导既减缓了肿瘤的进展,又杀死了已经进展或转移以变得更具侵略性的细胞。” “这非常令人兴奋,因为寻找去势抵抗性前列腺癌的新疗法是迫切且未满足的临床需求。”

研究人员希望,这一发现将迅速导致ISRIB或相关药物用于晚期侵袭性前列腺癌患者的临床试验。他说:“大多数杀死癌症的分子也会杀死正常细胞。” “但是,通过ISRIB,我们发现了一个美丽的治疗窗口:正常细胞不会受到影响,因为它们没有利用UPR的这一方面来控制其蛋白质合成,但是攻击性癌细胞却没有它。”

他补充说:“我们知道的唯一副作用是,这种药物可能会使您更聪明。”